“Não basta ter um bom medicamento, é preciso fazê-lo chegar ao local certo”

O cancro do pâncreas continua a ser particularmente difícil de tratar. Que limitações das atuais estratégias de administração dos fármacos procuraram ultrapassar com este novo sistema?
Partimos de uma ideia simples, não basta ter um bom medicamento, é preciso fazê-lo chegar ao local certo e mantê-lo lá durante tempo suficiente. No cancro do pâncreas, o tecido denso que envolve as células tumorais dificulta a penetração dos fármacos. Além disso, a distribuição pelo organismo expõe tecidos saudáveis à toxicidade, e a gemcitabina é rapidamente inativada. Procurámos proteger os medicamentos e prolongar a sua disponibilidade junto dos focos tumorais. O objetivo não é simplesmente administrar mais quimioterapia, mas aproveitar melhor aquela que administramos.

No estudo combina um hidrogel de ácido hialurónico com nanopartículas que transportam gemcitabina e paclitaxel. O que é que esta combinação permite fazer de diferente relativamente à administração convencional destes dois fármacos?
O hidrogel funciona como um depósito injetável que favorece a permanência local das micelas, pequenas partículas produzidas com derivados da vitamina E. Estas transportam e protegem os medicamentos. A gemcitabina fica ligada à superfície através de uma ligação sensível à glutationa, uma molécula presente no interior das células. O paclitaxel fica no núcleo e é libertado por difusão. Utilizámos micelas distintas para cada fármaco, reunidas no mesmo hidrogel. A novidade está em combinar a retenção local com mecanismos de transporte e libertação adaptados às características de cada medicamento. Nos animais, a comparação foi com fármacos livres também no hidrogel, não com um esquema intravenoso convencional.

Utilizámos micelas distintas para cada fármaco, reunidas no mesmo hidrogel. A novidade está em combinar a retenção local com mecanismos de transporte e libertação adaptados às características de cada medicamento. Nos animais, a comparação foi com fármacos livres também no hidrogel, não com um esquema intravenoso convencional.

Os resultados mostraram uma redução significativa da quantidade de fármaco necessária para obter um determinado efeito nas células tumorais. O que explica este aumento de eficácia e que importância poderá ter, no futuro, para a relação entre eficácia e toxicidade dos tratamentos?
Nos ensaios de 72 horas em células de cancro pancreático, a concentração necessária para reduzir em 50% a atividade metabólica celular foi 2,3 vezes inferior para a gemcitabina e 61,7 vezes inferior para o paclitaxel, comparativamente aos fármacos livres. Esta maior potência é compatível com a proteção da gemcitabina contra a degradação, a entrada das micelas nas células e a sua retenção intracelular. A perspetiva é conseguir um efeito antitumoral com menor exposição desnecessária dos tecidos saudáveis. Mas estes números não significam que possamos já reduzir as doses nos doentes nessas proporções, nem demonstram, por si só, menor toxicidade.

O sistema foi administrado por via intraperitoneal e mostrou uma resposta antitumoral prolongada após uma única administração. Que vantagens poderá esta abordagem oferecer em termos de exposição do tumor aos fármacos e de eventual redução da frequência dos tratamentos?
A via intraperitoneal coloca o sistema na cavidade abdominal, onde se encontravam os focos tumorais do modelo estudado. O hidrogel procura prolongar esse contacto, em vez de permitir uma dispersão rápida dos medicamentos. Uma única administração da formulação com gemcitabina manteve uma resposta antitumoral durante mais de dez dias, num acompanhamento de 19 dias. Esta persistência do efeito abre a possibilidade de reduzir a frequência das administrações. Contudo, ainda não sabemos qual seria o intervalo adequado em seres humanos. Uma resposta prolongada não equivale a provar que a concentração do fármaco se mantém constante, nem que uma única dose resolva a doença.

Na pesquisa foram identificadas alterações nas vias de sinalização PI3K-Akt e MAPK, associadas ao crescimento e sobrevivência das células cancerígenas. Estes resultados sugerem que o sistema pode fazer mais do que melhorar a entrega dos medicamentos?
Sim, no sentido de que a forma de administrar um medicamento pode influenciar a resposta biológica que ele provoca. Encontrámos alterações na expressão de genes associados às vias PI3K-Akt e MAPK, relacionadas com o crescimento e a sobrevivência celular. É possível que uma exposição intracelular mais eficaz e prolongada produza efeitos moleculares distintos dos observados com os fármacos livres. Não demonstrámos, porém, que as nanopartículas bloqueiem diretamente essas vias. A análise é exploratória e exige testes funcionais para distinguir os mecanismos que contribuem para a resposta das alterações que são consequência da regressão tumoral.

Uma única administração da formulação com gemcitabina manteve uma resposta antitumoral durante mais de dez dias, num acompanhamento de 19 dias. Esta persistência do efeito abre a possibilidade de reduzir a frequência das administrações. Contudo, ainda não sabemos qual seria o intervalo adequado em seres humanos.

A investigação aponta também para a possibilidade de desenvolver terapias adaptadas às características genómicas de cada tumor. Até que ponto esta plataforma poderá contribuir para uma abordagem mais personalizada do tratamento do cancro do pâncreas?
A personalização é uma possibilidade de desenvolvimento, não um resultado clínico já alcançado. A plataforma é modular e poderá ser adaptada a diferentes medicamentos ou combinações, orientados pelo perfil molecular do tumor. Observámos também respostas de expressão génica diferentes entre focos tumorais, mostrando que a localização da doença importa. Genes como PSMA1 e UBE2C surgiram como candidatos associados à progressão e ao prognóstico, mas ainda não são marcadores validados para escolher tratamentos. O passo seguinte será testar se estes perfis conseguem realmente prever que formulação beneficia cada tumor.

Indicam que os resultados são ainda pré-clínicos. Quais são agora os principais desafios, nomeadamente em segurança, farmacocinética e validação em modelos mais próximos da doença humana, antes de podermos pensar numa eventual aplicação clínica?
Precisamos de aprofundar a parte da segurança, ou seja, não observar perda significativa de peso nos animais é encorajador, mas não exclui toxicidade. Serão necessários estudos com doses repetidas, análises sanguíneas, avaliação do fígado e dos rins e da reação local no peritoneu. Na farmacocinética, importa medir os próprios fármacos no sangue, nos tumores e nos órgãos ao longo do tempo, e comparar formulações com doses equivalentes. Temos ainda de validar os resultados em organoides, modelos derivados de doentes e tumores desenvolvidos no pâncreas, avaliando a penetração na sua barreira de tecido denso. Só depois poderemos fundamentar uma eventual avaliação clínica.

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