O vosso estudo identifica um novo papel para a proteína STEP na formação das sinapses. O que torna esta descoberta particularmente relevante para a compreensão do funcionamento do cérebro?
O funcionamento do cérebro depende da capacidade dos neurónios comunicarem entre si. Essa comunicação acontece nas sinapses, que são pontos especializados de contacto entre neurónios. Durante o desenvolvimento do sistema nervoso, os neurónios têm de formar as sinapses nos locais certos e no momento certo. Este processo é essencial para a construção dos circuitos cerebrais que estão na base da aprendizagem, memória, comportamento e cognição.
O que torna esta descoberta relevante é o facto de termos identificado a proteína STEP como um regulador negativo da formação de sinapses. Em termos simples, a STEP funciona como uma espécie de “travão” molecular que limita a formação e maturação de contactos sinápticos. Isto é importante porque mostra que o cérebro não depende apenas de mecanismos que promovem a formação de sinapses, mas também de mecanismos que a restringem e controlam.
Este equilíbrio entre sinais que promovem e sinais que limitam a formação de sinapses é provavelmente essencial para a organização correta dos circuitos neuronais. Quando esse equilíbrio falha, podem surgir alterações na conectividade cerebral, como acontece em várias doenças do neurodesenvolvimento.

Até agora, sabia-se que a STEP estava envolvida na regulação da comunicação entre neurónios. O que é que esta investigação acrescenta ao conhecimento científico sobre esta proteína?
A STEP era sobretudo conhecida pelo seu papel na parte pós-sináptica da sinapse, ou seja, no lado do neurónio que recebe a informação. Vários estudos tinham mostrado que a STEP regula recetores e vias de sinalização associadas à plasticidade sináptica, aprendizagem e memória.
O nosso estudo acrescenta uma dimensão nova: mostramos que a STEP também atua no lado pré-sináptico, isto é, no terminal do neurónio que envia o sinal. Mais concretamente, demonstramos que a STEP regula a diferenciação pré-sináptica e a formação de sinapses funcionais.
Esta é uma mudança conceptual importante. Em vez de observarmos a STEP apenas como uma proteína que modula a força da comunicação sináptica depois de a sinapse estar formada, passamos também a vê-la como uma proteína que participa no próprio processo de construção e maturação das sinapses durante o desenvolvimento neuronal.

Em vez de observarmos a STEP apenas como uma proteína que modula a força da comunicação sináptica depois de a sinapse estar formada, passamos também a vê-la como uma proteína que participa no próprio processo de construção e maturação das sinapses durante o desenvolvimento neuronal.de não é defeito de carácter. É uma doença crónica que exige tratamento, respeito e continuidade.

A investigação mostra que a inibição da STEP favorece a formação de sinapses funcionais. De que forma este mecanismo poderá ajudar a explicar as alterações observadas na síndrome do X Frágil?
A síndrome do X Frágil é uma doença do neurodesenvolvimento causada pela perda da proteína FMRP. Esta proteína regula vários processos celulares importantes nos neurónios, incluindo a produção local de proteínas e a maturação das sinapses. Uma das características associadas à síndrome do X Frágil é precisamente a alteração da formação, maturação e função das sinapses.
No nosso estudo observámos que, em neurónios de um modelo experimental de síndrome do X Frágil, existem defeitos na diferenciação pré-sináptica. Mostrámos também que a redução ou inibição da STEP consegue corrigir, pelo menos em parte, esses defeitos.
Isto sugere que uma atividade excessiva ou desregulada da STEP pode contribuir para alguns dos problemas sinápticos observados na síndrome do X Frágil. A ideia não é que a STEP explique toda a doença — a síndrome do X Frágil é complexa e envolve muitos mecanismos — mas sim que a STEP pode ser uma das peças importantes que liga a alteração genética inicial a defeitos concretos na formação de circuitos neuronais.

A síndrome do X Frágil é uma das principais causas genéticas do autismo. Nesse contexto, como é que esta descoberta poderá contribuir para aprofundar o conhecimento sobre as alterações cerebrais associadas às perturbações do espetro do autismo?
Assumimos a síndrome do X Frágil como uma das causas genéticas mais bem estabelecidas de deficiência intelectual e está frequentemente associada a características do espetro do autismo. Por isso, estudá-la permite compreender melhor alguns mecanismos biológicos que também podem ser relevantes para perturbações do neurodesenvolvimento mais amplas.
A nossa descoberta contribui para essa discussão ao focar-se na formação das sinapses. Muitas perturbações do espetro do autismo têm sido associadas a alterações na conectividade cerebral, na formação de sinapses e no equilíbrio entre diferentes tipos de comunicação neuronal. O nosso estudo mostra que a STEP é capaz de modular a formação de sinapses funcionais e que a sua inibição pode corrigir defeitos sinápticos num modelo de síndrome do X Frágil.
Isto reforça a ideia de que alterações em mecanismos celulares que controlam a construção dos circuitos neuronais podem estar na base de algumas manifestações das perturbações do neurodesenvolvimento. No entanto, é importante ser prudente: o autismo é muito heterogéneo e não existe um único mecanismo que explique todos os casos.

Embora o estudo tenha sido desenvolvido no contexto da síndrome do X Frágil, faz sentido admitir que a proteína STEP possa desempenhar um papel noutros casos de autismo ou é ainda demasiado cedo para estabelecer essa ligação?
Faz sentido colocar essa hipótese, mas ainda é demasiado cedo para a estabelecer como uma conclusão. O nosso estudo mostra que a STEP regula a formação de sinapses e que a sua inibição pode corrigir defeitos pré-sinápticos num modelo de síndrome do X Frágil. Como muitas perturbações do espetro do autismo envolvem alterações na formação e função das sinapses, é plausível que a STEP possa estar envolvida noutros contextos de disfunção sináptica.
No entanto, isso terá de ser testado diretamente. O autismo não é uma doença única do ponto de vista biológico. É um conjunto muito heterogéneo de condições, com causas genéticas e mecanismos celulares distintos. Assim, a questão científica correta não é se a STEP está envolvida “no autismo” em geral, mas sim em que subgrupos, modelos ou contextos de disfunção sináptica a STEP pode ter relevância.
Esse é precisamente um dos caminhos interessantes para investigação futura.

É importante evitar uma leitura demasiado imediata ou excessivamente otimista. O nosso estudo identifica um mecanismo e uma potencial estratégia. Mas transformar esse conhecimento numa terapia exigirá muitos anos de investigação adicional, incluindo estudos em modelos animais, validação em sistemas humanos e avaliação rigorosa de segurança e eficácia.

Referem que um dos resultados mais promissores foi a correção de defeitos na formação das sinapses em modelos com mutações associadas à síndrome do X Frágil. Quão distante estamos de transformar estes resultados experimentais numa abordagem terapêutica para os doentes?
Estamos ainda numa fase de investigação fundamental e pré-clínica. Os resultados são promissores porque mostram que um defeito celular relevante pode ser corrigido experimentalmente. Mas isso é muito diferente de termos já uma abordagem terapêutica pronta para ser aplicada em doentes.
Antes de pensar em aplicação clínica, é necessário responder a várias perguntas: a inibição da STEP tem o mesmo efeito em modelos mais complexos? É eficaz em fases mais tardias do desenvolvimento? É segura? Que nível de inibição é benéfico e que nível poderá ser prejudicial? Conseguimos atuar de forma suficientemente específica no cérebro? E os efeitos observados em modelos celulares traduzem-se em melhorias funcionais em organismos vivos?
Portanto, é importante evitar uma leitura demasiado imediata ou excessivamente otimista. O nosso estudo identifica um mecanismo e uma potencial estratégia. Mas transformar esse conhecimento numa terapia exigirá muitos anos de investigação adicional, incluindo estudos em modelos animais, validação em sistemas humanos e avaliação rigorosa de segurança e eficácia.

O desenvolvimento de terapias dirigidas ao cérebro continua a ser um enorme desafio. Quais são hoje os principais obstáculos científicos e clínicos para que estratégias como a inibição da STEP possam chegar à prática clínica?
Existem vários obstáculos importantes. O primeiro é a complexidade do cérebro. A STEP não atua isoladamente; faz parte de redes de sinalização complexas que regulam múltiplos processos neuronais. Inibir a STEP pode ser benéfico num determinado contexto ou fase do desenvolvimento, mas poderá ter efeitos diferentes noutros contextos. Por isso, é essencial compreender muito bem quando, onde e durante quanto tempo a STEP deve ser modulada.
O segundo obstáculo é a especificidade. Uma estratégia terapêutica teria de atingir os circuitos ou populações neuronais relevantes sem interferir de forma indesejada com outras funções cerebrais. Isto é particularmente desafiante em doenças do neurodesenvolvimento, nas quais as alterações começam muito cedo e afetam múltiplas regiões cerebrais.
O terceiro desafio é a entrega de fármacos ao cérebro. A barreira hematoencefálica limita a entrada de muitas moléculas no sistema nervoso central. Mesmo quando um composto chega ao cérebro, é necessário garantir que atinge concentrações eficazes e seguras.
Finalmente, há o desafio da translação. Muitos resultados interessantes em modelos celulares ou animais não se traduzem diretamente em benefício clínico. Por isso, é fundamental avançar de forma rigorosa, usando modelos experimentais cada vez mais relevantes, incluindo neurónios humanos derivados de células estaminais, organoides cerebrais e modelos animais bem caracterizados.

Este estudo foi publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), uma das revistas científicas mais prestigiadas do mundo. Que impacto espera que esta publicação tenha na investigação internacional e quais são os próximos passos da sua equipa?
A publicação na PNAS dá grande visibilidade internacional ao trabalho e ajuda a colocar esta nova função da STEP no mapa da investigação em neurociência do desenvolvimento e doenças sinápticas. Esperamos que o estudo estimule outros grupos a olhar para a STEP como uma proteína importante na formação e maturação das sinapses.
Do ponto de vista científico, penso que o impacto principal será abrir novas perguntas. Por exemplo: quais são os alvos moleculares da STEP no terminal pré-sináptico? Em que fases do desenvolvimento neuronal a STEP é mais importante? A sua função é igual em diferentes tipos de neurónios? A modulação da STEP pode corrigir alterações sinápticas noutros modelos de doenças do neurodesenvolvimento? E, sobretudo, estes efeitos celulares traduzem-se em alterações funcionais dos circuitos neuronais?
Os próximos passos da nossa equipa passam por aprofundar os mecanismos moleculares através dos quais a STEP regula a diferenciação pré-sináptica, estudar a sua relevância em modelos adicionais de doenças do neurodesenvolvimento e explorar sistemas experimentais mais próximos da biologia humana. O objetivo final é compreender melhor como os circuitos neuronais se formam, como falham em doença e que mecanismos poderão ser utilizados, no futuro, para restaurar a conectividade neuronal.